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In Kultur gehaltene Inselzellen, die das Gen Ifi202b überexprimieren (grün). Die Zellkerne der sich nicht teilenden Zellen sind blau, die der sich teilenden Zellen sind pink. Maßstab: 50 Mikrometer. © DIfE

Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2: Der Schlüssel liegt in den Genen

Wissenschaftler vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE) haben vier Gene identifiziert, die bei übergewichtigen Mäusen in Abhängigkeit der Kohlenhydratzufuhr die Teilungsfähigkeit der insulinproduzierenden Beta-Zellen beeinflussen. Die Forschungsergebnisse liefern tiefere Einblick in die Mechanismen, die für die Entstehung von Diabetes mellitus verantwortlich sind.

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In Kultur gehaltene Inselzellen der Maus, die das Gen Lefty1 überexprimieren (grün). Die Zellkerne der sich nicht teilenden Zellen sind blau. Die Zellkerne der sich teilenden Zellen sind pink. Maßstab: 50 Mikrometer. © DIfE

Laut Untersuchungsergebnissen befinden sich alle vier Gene auf Chromosom 1, wobei bereits frühere Untersuchungen der Forscher sowie Ergebnisse aus Humanstudien dieses Chromosom mit Diabetes in Verbindung gebracht haben.

Das Hormon Insulin regt die Fett- und Muskelzellen dazu an, Traubenzucker aus dem Blut aufzunehmen, um sich mit Energie zu versorgen. Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 ist jedoch die Signalwirkung von Insulin gestört, auch bekannt als sogenannte Insulinresistenz.

Zu Beginn der Erkrankung versucht der Körper diese Insulinunempfindlichkeit der Zellen auszugleichen, indem er mehr Insulin als normal über die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse freisetzt. Im weiteren Krankheitsverlauf ermüden diese Zellen jedoch und sterben mit der Zeit ab, wodurch es zu einem Insulinmangel kommt. Ursache hierfür sind erhöhte Zucker- und Fettsäurespiegel im Blut, aber auch die genetische Veranlagung spielt anscheinend für die Lebenszeit der Beta-Zellen eine Rolle.

Um mehr über die molekularen Mechanismen zu erfahren, die beim Vorliegen einer Insulinresistenz für die Teilungsfähigkeit der insulinproduzierenden Zellen entscheidend sind, sowie die Gene zu identifizieren, die hierfür eine Rolle spielen, verglichen die Wissenschaftler die physiologischen Veränderungen und Genaktivitäten der Beta-Zellen von zwei verschiedenen Mausstämmen in vivo und in vitro.

Sowohl die New-Zealand obese (NZO)-Maus als auch die B6-ob/ob-Maus haben einen natürlichen Hang zu Übergewicht, wobei jedoch nur der Stamm der NZO-Maus anfällig für Diabetes ist. Ein Phänomen, das sich auch am Menschen beobachten lässt, denn nicht jeder übergewichtige Mensch ist gleichsam für die Krankheit empfänglich.

Erhöhte Aktivität bestimmter Gene stimuliert die Zellteilung

Die Tiere erhielten bis zu einem Alter von 18 Wochen eine fettreiche, aber kohlenhydratfreie Kost, wodurch beide Mausstämme kräftig an Gewicht zunahmen. Ihre Blutzuckerspiegel erhöhten sich während dieser Zeit nicht. Bekamen die Mäuse dann auch Kohlenhydrate zu fressen, stieg schon nach wenigen Tagen der Blutzuckerspiegel in der für Diabetes anfälligen NZO-Maus merklich an.

Zudem führte das kohlenhydrathaltige Futter bei diesen Tieren zu einem Absterben der Beta-Zellen durch Apoptose (programmierter Zelltod). Die Beta-Zellen des anderen Mausstamms waren dagegen nicht nur vor dem Absterben geschützt, ihre Zahl nahm sogar auch noch weiter zu. Die hiermit verbundene gesteigerte Insulinproduktion normalisierte die am Anfang auch noch bei diesen Tieren erhöhten Blutzuckerspiegel, so dass die Tiere nicht an Diabetes erkrankten.

„Wie unsere Daten annehmen lassen, ist die unterschiedliche Reaktion der Beta-Zellen auf vier Gene zurückzuführen. Untersuchungen an isolierten Beta-Zellen machen deutlich, dass eine erhöhte Aktivität der Gene Lefty1, ApoA2 und Pcp4l1 die Zellteilung stimuliert und letztendlich die B6-ob/ob-Mäuse vor Diabetes schützt. Dagegen bewirkt eine gesteigerte Genaktivität von Ifi202b bei den NZO-Mäusen das Gegenteil“, erklärt Erstautor und Biochemiker Oliver Kluth vom DIfE.

Auch beim Menschen spiele zumindest ein Teil der von den Wissenschaftlern identifizierten Gene anscheinend eine Rolle für Diabetes. Wie Humanstudien der Kooperationspartner gezeigt hätten, waren zwei verschiedene Varianten des menschlichen Gens für Lefty1 mit einer veränderten Insulinfreisetzung assoziiert, so Studienleiterin Annette Schürmann, ebenfalls vom DIfE. „Zudem beobachteten Forscher an Studienteilnehmern in Utah einen Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und Varianten des menschlichen APOA2-Gens“, so die Wissenschaftlerin weiter.

„Gene zu identifizieren, die sowohl bei der Maus als auch beim Menschen eine Rolle spielen, ist von entscheidendem Vorteil“, sagt Kluth. Denn so könne man die Genfunktionen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Glucotoxizität (erhöhte Blutzuckerspiegel wirken auf viele Gewebe toxisch) und Diabetesentstehung am Modellsystem der Maus detailliert unter kontrollierten Bedingungen erforschen. Am Menschen seien solche Studien oft aus ethischen sowie auch aus praktischen Gründen nicht möglich.

QuelleDeutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE) 

Weitere Informationen

Originalpublikation: Oliver Kluth et al., Identification of Four Mouse Diabetes Candidate Genes Altering β-Cell Proliferation, PLOS Genetics, published September 8, 2015 DOI: 10.1371/journal.pgen.1005506

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