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Im Gehirn wird das Protein Amyloid beta aus einem größeren Protein herausgeschnitten (links). Als einzelnes Molelkül ist es harmlos, kann sich jedoch mit der Zeit zu Oligomeren zusammenlagern, aus denen später unlösliche Fibrillen und Plaques entstehen. © Tricklabor

Neues Testverfahren: Wirkstoffe gegen Alzheimer

Ein Mittel gegen die Alzheimersche Demenz wird weltweit mit Hochdruck gesucht. Forscher aus Jülich und Düsseldorf haben nun eine präzise Methode entwickelt, um früh festzustellen, bei welchen Wirkstoffkandidaten sich die weitere Entwicklung lohnt. Das Verfahren misst den Effekt auf toxisch wirkende Eiweißaggregate und differenziert dabei erstmals zwischen unterschiedlichen Aggregatgrößen. Tests im Tiermodell zeigten, dass diese Messwerte schon früh auf die spätere therapeutische Wirksamkeit im Organismus hinweisen.

© Forschungszentrum Jülich / HHU
Die Krankmachenden Oligomere (hier sichtbar mithilfe eines Rasterkraftmikroskops, Maßstab 200 Nanometer) sind winzig klein und erst in letzter Zeit in den Fokus der Forschung gerückt. © Forschungszentrum Jülich / HHU

Bei der Alzheimerschen Demenz kommt es im Gehirn zu einem massenhaften Absterben von Nervenzellen. Als Ursache gelten Verklumpungen des körpereigenen Proteins Amyloid-beta (Aβ), die als abgelagerte Fibrillen und Plaques im Hirngewebe sichtbar sind. Wirkstoffe gegen Alzheimer richten sich deshalb meist gegen die Aggregate dieses Proteins.

Neuere Forschung hat allerdings gezeigt, dass sich die Schädlichkeit der unterschiedlichen Aggregatgrößen stark unterscheidet: So scheinen die größeren Fibrillen und Plaques nicht die schädlichsten Aggregatformen zu sein. Stattdessen erwiesen sich sogenannte Aβ-Oligomere – kleinere, noch lösliche und dadurch frei bewegliche Aggregate, die die Vorstufen der Plaques sind – als für Nervenzellen besonders toxisch.

Viel deutet inzwischen darauf hin, dass diese Oligomere die entscheidende Rolle für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit spielen. "Mit diesem Wissen hat sich das Ziel, das ein Wirkstoff ins Visier nehmen sollte, präzisiert", sagt Prof. Dieter Willbold, Direktor am Institute of Complex Systems (ICS-6: Strukturbiochemie) des Forschungszentrums Jülich und des Instituts für Physikalische Biologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

"Ein Medikament müsste demnach umso effektiver sein, je effizienter es die Zahl toxisch wirkender Oligomere reduziert", so Willbold. Diese Eigenschaft lässt sich prinzipiell bereits testen, bevor mit oft langwierigen Studien im Tier begonnen wird. Ein quantitatives Verfahren, um den Einfluss einer Substanz auf unterschiedliche Aβ-Aggregatgrößen präzise zu analysieren, fehlte bisher jedoch.

Entwicklung des Wirkstoffkandidaten "D3"

"Das Problem ist uns während unserer eigenen Wirkstoff-Forschung aufgefallen", berichtet der Forscher. Seit mehreren Jahren entwickeln Willbold und seine Mitarbeiter den Wirkstoffkandidaten "D3" und davon abgeleitete Derivate, die sich gegen Oligomere richten.

In Studien an Labormäusen, die genetisch bedingt ähnliche Proteinablagerungen im Gehirn wie menschliche Patienten entwickeln und dadurch an kognitiven Beeinträchtigungen leiden, hat die Behandlung mit D3 bereits Wirkung gezeigt. Seitdem wird die Substanz optimiert und die davon abgeleiteten, optimierten Varianten, D3-Derivate genannt, stehen derzeit vor den ersten Tests im Menschen.

"Gerade für diese Optimierung war es entscheidend, die Eliminierung von Oligomeren genauer messen zu können, sodass der Mangel an einem geeigneten Verfahren deutlich wurde", sagt Willbold. Um diese Lücke zu schließen hat der Erstautor der Studie, Dr. Oleksandr Brener, in enger Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlern des Institutes während seiner Doktorarbeit das Verfahren QIAD entwickelt (für engl. quantitative determination of interference with Aβ aggregate size distribution).

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