MTA-Portal
© Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Das Enzym TTL knüpft Tyrosin-Derivate als chemische Adapter an den Tub-tag innerhalb eines beliebigen Proteins. In einem zweiten Schritt können Fluorophore oder Wirkstoffe an den Adapter angefügt werden. © Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Proteine funktionalisieren: Forscher entwickeln neue Technologie

Forscher des Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben in Kooperation mit Münchner Kollegen eine neue Technologie entwickelt, mit der Proteine schneller und effizienter als bisher gezielt funktionalisiert und zukünftig therapeutisch einsetzbar gemacht werden können.

Spezialisierte Proteine, die bestimmte chemische Strukturen erkennen und an diese binden, sind für zahlreiche Anwendungen in den Lebenswissenschaften unverzichtbar. Die gezielte Veränderung solcher Proteine spielt etwa in der medizinischen Diagnostik und Therapie eine wesentliche Rolle.

Ein Team um Professor Heinrich Leonhardt vom Biozentrum der Ludwigs-Maximilians-Universität München und Professor Christian Hackenberger vom Leibniz-Institut für molekulare Pharmakologie (Berlin) hat nun eine neue Technologie entwickelt, mit der beliebige Proteine einfacher und effizienter als bisher modifiziert werden können.

Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler in der neuen Ausgabe des Journals Angewandte Chemie. Viele Methoden in den Lebenswissenschaften beruhen darauf, dass Proteine, insbesondere Antikörper, mit neuen nützlichen Eigenschaften ausgestattet werden.

So werden etwa in der Krebstherapie Chemotherapeutika an tumorspezifische Antikörper angehängt, die den Wirkstoff dann gezielt zu den Tumorzellen befördern. Dabei soll das Anheften der neuen Eigenschaften möglichst spezifisch, effizient und kontrolliert ablaufen – ein Anspruch, den bisherige Ansätze nur teilweise erfüllen.

„Durch die Kombination biotechnologischer und chemischer Expertise im Rahmen der Kooperation gelang uns nun die Entwicklung der sogenannten Tub-tag Technologie, die sich durch eine extrem hohe Reaktionseffizienz, enorme chemische Flexibilität und eine sehr einfache Anwendung auszeichnet“, sagt Hackenberger.

Wegweisende Sequenz integriert

Für die neue Methode nutzten die Wissenschaftler erstmals das Enzym Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL) und dessen natürliche Erkennungssequenz, von den Forschern Tub-tag genannt. In der Zelle fügt das Enzym TTL die Aminosäure Tyrosin an Bestandteile des Zellskeletts an – und zwar an den Stellen, die durch die Sequenz Tub-tag markiert sind.

„Die Idee war nun, die Tub-tag Sequenz in andere Proteine zu integrieren und sie so für das Enzym TTL ansteuerbar zu machen. Dass dies machbar ist, haben wir anhand von Nanobodies gezeigt, das sind kleine stabile Antikörperderivate, die seit Längerem erfolgreich in unserem Labor entwickelt und angewandt werden“, erklärt Leonhardt.

Adapter für Wirkstoffe

Da mit Tub-tag ausgestattete Nanobodies von dem Enzym TTL als Ziel erkannt werden, kann das Enzym auch eingesetzt werden, um synthetische Tyrosin-Derivate an die Nanobodies anzuhängen.

„Wir nutzen diese unnatürlichen Tyrosin-Derivate als chemische Adapter: So können wir in einem nächsten Schritt mithilfe verschiedener bereits etablierter Methoden beliebige Moleküle mit den jeweils gewünschten Eigenschaften an das Adaptermolekül anfügen“, sagt Dominik Schumacher, einer der Erstautoren.

Für die neue Technik gibt es zahlreiche mögliche Anwendungen. Ein sehr vielversprechendes Feld ist etwa die Herstellung sogenannter Antibody drug conjugates (ADCs) zur Krebstherapie. ADCs transportieren Chemotherapeutika direkt zum Tumorgewebe und minimieren damit die Nebenwirkungen der Behandlung.

„Die Verfügbarkeit effizienter Techniken, um den Wirkstoff an den Antikörper zu binden, gilt derzeit als wesentliches technologisches Bottleneck“, sagt Dr. Jonas Helma, ebenfalls Erstautor der Studie. „Hier bieten wir eine neue, überlegene Technik an.“

QuelleLeibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Weitere Informationen

Publikation: Dominik Schumacher et al., "Versatile and efficient site-specific protein functionalization by tubulin tyrosine ligase", Angewandte Chemie, 25 SEP 2015, DOI:10.1002/anie.201505456

Das könnte Sie interessieren
Stickstoff-Tank © SUPERFROYD / iStock / Thinkstock
Superhelden der Zellen weiter
Mitochondrium © wir0man / iStock / Thinkstock
Wirkung von Metallopeptiden weiter
Staphylococcus aureus © Dr_Microbe / iStock / Thinkstock
Neue Erkenntnisse zu USA300 weiter
Wildschwein © johan10 / iStock / Thinkstock
Vorsicht beim Fleischverzehr weiter
Zellvermehrung kann durch innere Uhr reduziert werden weiter
Orientierung behalten durch verschiedene Nervenzellen weiter